Под синдромом избыточного бактериального роста (СИБР) понимают увеличение количества бактерий в тонкой кишке, обуславливающее нарушение кишечного гомеостаза. Как правило, СИБР принято определять, используя количественные критерии. Поскольку в норме количество бактерий в начальных отделах тонкой кишки менее чем 103 КОЕ/мл (КОЕ — колониеобразующие единицы), то СИБР обычно обозначается, как состояние, при котором в просвете проксимального отдела тонкой кишки обнаруживается более чем 105 КОЕ/мл. Однако это определение варьирует в зависимости от места получения материала для количественного исследования или от методик получения культуры с последующим подсчетом количества. Часть специалистов придерживаются диагноза СИБР при наличии более низкого количества бактерий (103 КОЕ/мл). В этом случае полученные культуры аспирата тощей кишки содержат бактерии, живущие в нормальных условиях в толстой кишке, а также, если они (бактерии) отсутствуют в образцах, полученных у тех же больных из слюны или желудочного сока.

Характеристика микрофлоры при развитии СИБР

Для характеристики СИБР необходима не только констатация факта абсолютного количества бактерий, но их вида, который определяет проявление признаков и симптомов. К примеру, превалирование бактерий, метаболизирующих желчные соли в неконъюгированные или нерастворимые соединения, может обусловить развитие мальабсорбции жира или диарею, вызванную желчными кислотами. Напротив, микроорганизмы, которые преимущественно метаболизируют углеводы в короткоцепочные жирные кислоты и газ, приводят к появлению вздутия без диареи, поскольку образующиеся продукты метаболизма могут абсорбироваться. Грамнегативные колиформы, такие как Klebsiella, могут продуцировать токсины, повреждающие слизистую оболочку и нарушающие процесс абсорбции и увеличивающие секрецию, т.е. вызывают мимикрию тропического спру.

Как правило, СИБР характеризуется избыточным ростом микрофлоры орофарингеального и толстокишечного происхождения, включая Streptococci (71%), Escherichia coli (69%), Staphylococci (25%), Micrococci (22%) и Klebsiella (20%). Следует заметить, что дифференциация между орофарингеальными и толстокишечными бактериями может составлять определенную проблему, т.к. некоторые рода бактерий (но не виды) могут колонизовать оба места их жизнедеятельности.

Распространенность СИБР

Распространенность СИБР среди здоровых лиц молодого и среднего возраста является низкой, в то время как среди субъектов старшего возраста — несравненно выше (14,5—15,6%); эти уровни, однако, зависят от используемых диагностических методик.

Избыточный рост бактерий в тонкой кишке является распространенной патологией у лиц с радиационным поражением, с системной склеродермией, с болезнью Крона, особенно среди тех субъектов, кто подвергался хирургическому лечению.

В клинических и экспериментальных хирургических исследованиях отмечена высокая распространенность СИБР у больных с синдромом короткой кишки, варьируемая в зависимости от сохранения или отсутствия илеоцекального клапана, резекции подвздошной кишки, протяженности оставшейся части толстой кишки, наличия или отсутствия дистальной тонкокишечной обструкции.

Патогенез

Понимание патогенеза СИБР невозможно без изложения основных положений гомеостаза тонкой кишки, механизмов мальабсорбции и факторов, предрасполагающих к развитию этого расстройства.

Гомеостаз тонкой кишки

У здоровых людей, хозяев микроба, контроль роста популяции кишечных бактерий является многофакторным процессом. СИБР развивается тогда, когда нормальные гомеостатические механизмы, контролирующие популяцию бактерий в тонкой кишке, являются нарушенными. Два процесса наиболее часто располагают к развитию избыточного роста бактерий — снижение секреции соляной кислоты в желудке и нарушение моторики тонкой кишки. Дополнительными факторами являются панкреатическая и билиарная секреция, состояние илеоцекального клапана и продукция иммуноглобулинов иммунными клетками кишки. У пациентов с нарушениями функции тонкой кишки нередко один или более из приведенных механизмов контроля являются несостоятельными, что и способствует развитию избыточного роста микробов.

Соляная кислота

Наиболее важным механизмом контроля является способность соляной кислоты желудочного сока супрессировать рост или приводить к гибели микроорганизмов, поступивших с пищей в желудок. Ахлоргидрия вследствие атрофии слизистой оболочки желудка или резекции желудка, ваготомии, применения высокоэффективных антисекреторных средств (ингибиторов протонной помпы) является фактором, способствующим проникновению жизнеспособных бактерий, проглоченных совместно с пищей, в тонкую кишку. Гипохлоргидрия является фактором риска для развития СИБР и может развиваться после колонизации слизистой оболочки желудка Helicobacter?pylori (HP). СИБР может обусловить ложноположительный диагноз HP -инфицирования в случае использования мочевинных дыхательных тестов за счет присутствия в просвете тонкой кишки уреазопозитивных бактериальных штаммов.

Моторика тонкой кишки

Другим механизмом контроля количества бактерий в тонкой кишке является клиренс содержимого посредством моторики тонкой кишки. Нормальная моторика желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) представляет собой комплекс координированных серий сокращений мышц, обеспечивающих продвижение содержимого. Во время тощакового периода антеградная перистальтика, инициированная деятельностью мигрирующего моторного комплекса (ММК), обуславливает клиренс тонкой кишки посредством удаления бактерий в толстую кишку. Деятельность ММК осуществляется в течение каждых 90—120 мин во время тощакового периода и исчезает во время приема пищи. Постпрандиальная перистальтика включает в себя нерегулярные, высокоамплитудные сокращения, начинающиеся в желудке, способствующие гомогенизации пищи и ее эвакуации из желудка, продолжающиеся в двенадцатиперстной (ДПК) и тонкой кишке.

При моделировании СИБР у крыс установлена роль ММК как фактора предупреждающего развития СИБР в тонкой кишке. ММК часто называют «housekeeper of the gut» («домработница тонкой кишки»), которая, обусловливая пропульсивные сокращения кишки, как метлой выметает избыток бактерий в толстую кишку. У больных с радиационной энтеропатией и острым панкреатитом разрушение ММК является основным фактором, обуславливающим избыточный рост бактерий в тонкой кишке. Развитие СИБР в короткой кишке обусловлено абнормальной моторикой, несмотря на развитие адаптирующих моторных механизмов. Гастропарез — хроническое расстройство с задержкой опорожнения желудка, развивающееся как осложнение сахарного диабета, болезней соединительной ткани, как проявление вирусных инфекций, ишемии органов пищеварения – приводит к развитию СИБР вследствие стаза пищи и бактерий в верхних отделах пищеварительного тракта. У больных циррозом печени и портальной гипертензией (в сравнении с пациентами без портальной гипертензии) СИБР развивается вследствие абнормального функционирования ММК, ретроградных кластерных сокращений в проксимальной части ДПК. Моторные аномалии тонкой кишки у больных с хронической почечной недостаточностью, нейропатией (кишечная псевдообструкция, системный склероз) и миопатией (системная склеродермия и полимиозит) также обуславливают развитие СИБР.

Состояние илеоцекального клапана

Илеоцекальный клапан образует анатомический барьер для рефлюкса содержимого толстой кишки в тонкую. Теоретически резекция илеоцекального клапана увеличивает риск развития СИБР за счет возможного ретроградного поступления бактерий из толстой кишки в тонкую кишку. У пациентов, страдающих болезнью Крона, установлено, что резекция илеоцекального клапана значительно увеличивает распространенность СИБР.

Итак, застой внутрипросветного кишечного содержимого (стагнация) и нарушение функции илеоцекального сфинктера являются причиной, обуславливающей высокое содержание бактерий в дистальном отделе подвздошной кишки.

Структурные аномалии ЖКТ

Структурные нарушения ЖКТ обеспечивают идеальную среду для колонизации бактерий и избыточного роста. Хирургические операции с образованием феномена слепой петли (резекция желудка Billroth II с гастроеюноанастомозом или анастомоз по Roux-en-Y) предрасполагают к развитию бактериального стаза и избыточному росту вследствие образования застоя, неэффективного клиренса пищевых масс и секрета. Существенный риск развития СИБР имеют пациенты, подвергшиеся еюноподвздошному шунтированию или наложению анастомоза «конец в бок», или же формированию кармана Koch в дистальной части подвздошной кишки при хирургической коррекции осложнений болезни Крона. Известно, что в тонкой кишке встречаются дивертикулы, распространенность которых, по данным аутопсий и рентгенологических исследований, находится в пределах 1—6% от всей популяции. Обычно их наличие не сопровождается развитием симптоматики, дивертикулы имеют небольшой размер, обнаруживаются часто случайным образом. Однако большие дуоденальные или еюнальные дивертикулы могут быть прибежищем для размножения бактерий и обуславливают развитие симптомов СИБР.

Микроскопическое воспаление тонкой кишки

Развившись по той или иной причине, СИБР инициирует воспалительный ответ в слизистой оболочке тонкой кишки, который в свою очередь усиливает клинические проявления избыточного роста бактерий. Хотя этот процесс не является универсальным, в части случаев именно СИБР является причиной развития микроскопического воспаления тонкой кишки. Патогистологическое исследование биопсий, полученных из тонкой кишки пожилых пациентов с СИБР, обнаруживает уплощение ворсинок, патологические изменения крипт, увеличение интраэпителиальных лимфоцитов. Все эти процессы были обратимыми после проведения антибиотикотерапии.

В тоже время антибактериальная терапия может приводить не только к эрадикации или супрессии микрофлоры ЖКТ, но и обусловить селекцию и цветущий рост популяции микробов, приобретших резистентность к действию антибиотиков. Эти эффекты зависят от состава естественной кишечной микрофлоры, спектра активности, способа назначения и фармакокинетики антибиотиков.

Механизмы иммунологического контроля

Не менее важные механизмы включают наличие иммуноглобулинов (Ig) в кишечном секрете как фактора контроля численности бактерий в просвете тонкой кишки. Существуют доказательства в поддержку роли иммунной системы в регуляции состава и численности кишечной микрофлоры. У больных с наличием СИБР в просвете тонкой кишки отмечается нарушение уровня или увеличение клеток в слизистой оболочке, продуцирующих IgA. Однако СИБР у пожилых субъектов не связан с феноменом «старения» иммунной системы. Иммунодефицитные пациенты предрасположены к развитию СИБР вследствие абнормального антительного или Т-клеточного ответа. У больных с наличием СИБР в тощей кишке в сравнении с теми субъектами, у которых отмечено его отсутствие, в аспиратах содержимого имеются нарушения структуры иммунной системы (увеличение просветного уровня IgА и IgA-продуцирующих плазматических клеток собственной пластинки). У субъектов с дефицитом гуморального или клеточного иммунитета, имеющих нормальный состав кишечной микрофлоры, развитие СИБР не происходит.

Другие факторы контроля микробной популяции

Другими модулирующими факторами в развитии СИБР являются продукция бактериями бактериоцинов, токсических метаболитов, передача свойств резистентности к антибиотикам от штамма к штамму, а также продукция слизистой оболочкой кишки факторов роста. Представители нормальной микрофлоры конкурируют с патогенами за места фиксации к эпителию и необходимые нутриенты, продуцируя субстанции (колицины и пиоцины), способные ингибировать или убивать инородные микроорганизмы, таким образом, осуществляя колонизационную резистентность. Колицины — антибиотики, продуцируемые E.coli, Shigella and Salmonella, а пиоцины — Pseudomonas aerugi-nosa. Эти продуценты высокоспецифичны и ингибируют жизнедеятельность строго определенных штаммов микроорганизмов. Сам колициногенный штамм нечувствителен к продуцируемым им колицинам. Другие механизмы бактериальной конкуренции и ингибирования включают модификацию микросреды посредством изменения рН или редокс-потенциала, а также продукцию токсичных метаболитов, таких как перекись водорода. Существует ограниченный круг доказательств, указывающих на значимую роль состава пищи на состояние микробной популяции нормальной кишки.

Механизмы мальабсорбции

В целом развитие мальабсорбции нутриентов при СИБР связано с внутрипросветными эффектами размножившихся бактерий в комбинации с повреждением структуры энтероцитов. Характерными микроскопическими повреждениями структуры тонкой кишки являются ворсинки с притупленными вершинами, потеря структурной целостности эпителия, воспалительные инфильтраты собственной пластинки. Определены последствия этих морфологических нарушений: снижение дисахаридазной активности, снижение транспорта моносахаридов, аминокислот и жирных кислот, энтеропатия с потерей белка. Вследствие увеличения деконъюгации бактериями желчных солей и нарушения транспорта липидов через измененную структуру ворсинок развивается мальабсорбция жира (стеаторея). Конъюгированные водорастворимые желчные соли входят в состав смешанных мицелл, участвуя в метаболизме липидов. Они не способны реабсорбироваться до тех пор, пока не достигнут подвздошной кишки. СИБР в проксимальном отделе тонкой кишки приводит к быстрой деконъюгации желчных солей в свободные желчные кислоты, которые способны реабсорбироваться уже в тощей кишке. Это обуславливает нарушение образования мицелл, в состав которых входят желчь, желчные соли, липиды с последующей мальабсорбцией жира. Кроме того, образующиеся в избытке под влиянием бактерий желчные кислоты токсичны для энтероцитов и способствуют развитию нарушений их структуры. СИБР может быть причиной мальабсорбции жирорастворимых витаминов А, D, E, K вследствие нарушения всасывания жиров, но это редко имеет клиническое значение. Мальабсорбция углеводов также может быть следствием развития СИБР. Этот патологический процесс обусловлен двумя обстоятельствами: внутрипросветной деградацией углеводов под влиянием бактерий и повреждением функции ферментов (дисахаридаз) щеточной каймы тонкой кишки. Неабсорбируемые углеводы могут катаболизироваться бактериями тонкой и толстой кишок в короткоцепочечные органические кислоты, увеличивающие осмолярность кишечной жидкости, что в свою очередь вызывает развитие осмотической диареи. Мальабсорбция белков происходит вследствие комбинации нарушений всасывания аминокислот, внутрипросветной утилизации белков бактериями и потери белков вследствие энтеропатии, вызванной повреждением структуры слизистой оболочки и поступлением белков в просвет тонкой кишки. Дефицит кобаламина (витамина В12), не корригируется внутренним фактором, но уменьшается после назначения антибиотиков, что является классическим проявлением СИБР. При постоянном значении рН проксимального отдела тонкой кишки желудочный внутренний фактор тесно связывается с кобаламином, облегчая абсорбцию этого комплекса в дистальной части подвздошной кишки. Однако при развитии СИБР различные анаэробные и факультативные грамотрицательные аэробы конкурентно утилизируют пищевой кобаламин. Внутренний фактор ингибирует утилизацию кобаламина грам­отрицательной аэробной флорой, но не способен противодействовать грамотрицательной анаэробной флоре, поглощающей этот витамин. Хотя кишечная микрофлора также синтезирует некоторую часть кобаламина, они удерживают его в просвете для собственных целей и, таким образом, он не абсорбируется слизистой оболочкой кишки. Парадоксально, что дефицит витамина В12 у пациентов с СИБР развивается на фоне содержания большого его количества в бактериях тонкой кишки. Два дополнительных фактора участвуют в патогенезе диареи и других проявлений СИБР. Во-первых, бактериальные метаболиты, свободные жирные кислоты, гидроксилированные жирные и органические кислоты стимулируют движение воды и электролитов в просвет тонкой кишки, образуя секреторный компонент диареи. Во-вторых, СИБР способствует развитию нарушений моторики тонкой кишки, которая в свою очередь поддерживает развитие избыточного роста микробов.

Популяции с факторами риска развития СИБР

Распространенность СИБР в различных популяциях пациентов варьирует в широких пределах.

Синдром раздраженного кишечника (СРК)

В литературе последних лет не утихает дискуссия о роли СИБР в генерации симптомов СРК. Многие симптомы СРК являются неспецифическими (вздутие, растяжение брюшной стенки, абдоминальный дискомфорт, схваткообразные боли) и могут мимикрировать симптомы СИБР. Потенциально СИБР может развиться у больных СРК по причине характерных расстройств моторики, стимулирующих его развитие, имеющихся у этих больных (замедленный кишечный транзит содержимого, абнормальный ММК).

Метаболические расстройства

Длительно протекающий сахарный диабет является причиной повреждения энтеральной нервной системы и вторичных расстройств моторики тонкой кишки. У таких больных диабетический гастропарез и нейропатия тонкой кишки способствуют развитию СИБР в 40—45% случаев, а назначение антибиотиков приводит к значимому улучшению симптоматики в 75—80% случаев.

Возрастные особенности

Большинство исследователей пришли к заключению, что у пожилых лиц СИБР встречается в 15—30% случаев. Причиной является снижение моторики тонкой кишки, обусловленное не возрастными аспектами, а приобретенными состояниями: диабетом, увеличением приема лекарств по разным причинам, нарушающим пропульсивную деятельность, изменениями диеты и нарушениями иммунной функции. СИБР у этих пациентов не всегда ассоциируется с нарушениями абсорбции нутриентов, являясь скрытым состоянием; чаще мальабсорбция развивается при наличии у пациента приобретенных расстройств моторики кишечника и/или гипоахлоргидрии желудка.

Целиакия

Длительно протекающая целиакия приводит к нарушению моторики кишки, несмотря на безглютеновую диету. Симптомы СИБР сходны с проявлениями основного заболевания, но в отличие от больных без этого синдрома проявления заболевания существенно улучшаются после проведения деконтаминации тонкой кишки антибиотиками.

Хроническая диарея

У больных с хронической диареей СИБР диагностируется в 25—35% случаев в отсутствие структурных, метаболических, воспалительных нарушений и острого инфекционного процесса.

Дисфункция органов

У больных с почечной недостаточностью отмечаются нарушения моторики тонкой кишки, обусловленные нейропатией, и развитие СИБР в 45—50%. Развитие механической желтухи может обусловить избыточный рост бактерий в тонкой кишке с последующим развитием их транслокации через кишечную стенку. У больных со сформированным циррозом различных градаций по Child-Pugh обнаруживаются нарушения ММК и увеличение числа кластерных сокращений мышц тонкой кишки. Это приводит к развитию стаза и обусловливает избыточный рост бактерий в 30—60% случаев. Острый и хронический панкреатиты также способствуют нарушению функции ММК и вторичному развитию СИБР в тощей кишке в 30—40% случаев. Хронический алкоголизм тоже является причиной развития этого синдрома в 60—90% случаев.

Обструкция или нарушение моторики тонкой кишки

Этот механизм развития избыточного роста бактерий свойствен различной патологии тонкой кишки: болезни Крона, радиационной энтеропатии, туберкулезу, склеродермии, кишечной псевдообструкции, поражению кишки при муковисцидозе и сахарном диабете.

Дуоденальные и еюнальные дивертикулы

Избыточный бактериальный рост при этих состояниях является частым явлением, особенно у пациентов с гипо- или ахлоргидрией.

Синдромы иммунодефицита

Описано развитие СИБР при иммунодефицитных синдромах: лимфолейкозе, дефиците продукции Ig.

Другие состояния

Развитие СИБР при миотонической мышечной дистрофии, фибромиалгии, синдроме хронической усталости описано в различных источниках, однако патофизиология этого процесса не исследована.

Кислотосупрессивная терапия

Установлено, что долговременное применение ингибиторов протонной помпы является фактором риска развития СИБР, в особенности если они применяются у больных с имеющимися нарушениями структуры и моторной функции тонкой кишки.

Клинические проявления

Симптомы СИБР неспецифичны: включают метеоризм, вздутие живота, абдоминальную боль или дискомфорт, диарею, утомление и слабость. Частота и выраженность симптомов может отражать степень СИБР с распространенным воспалением слизистой оболочки кишки. Однако чаще симптомы являются проявлением основного заболевания, являющегося причиной развития СИБР. Другая симптоматика может отражать осложнения СИБР, включая мальабсорбцию, дефицит нутриентов и расстройств метаболизма костной ткани. Неспецифическая природа этих симптомов является причиной диагностических ошибок, требует дифференциального диагноза с СРК, непереносимостью лактозы или фруктозы. Поскольку специфичных для этого синдрома проявлений нет, для его диагностики требуется проведение объективных методов, также имеющих свои ограничения.