При обследовании больного с СРК отмечается несоответствие между обилием, а иногда и красочностью предъявляемых жалоб и хорошим общим состоянием пациента, отсутствие признаков прогрессирования заболевания. Обязательно следует обращать внимание на наличие так называемых "симптомов тревоги" (примеси крови в кале, лихорадки, необъяснимого похудания, анемии, повышенной СОЭ и др.), наличие которых делает диагноз СРК маловероятным.

Отсутствие строгой специфичности клинических проявлений СРК обусловливает необходимость обследования пациентов, включающего в себя клинический и биохимический анализы крови, а также колоноскопию, дополняемую в соответствующих случаях биопсией. Уже на данном этапе это позволяет исключить такие заболевания, как рак толстой кишки, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, ишемический колит, дивертикулярную болезнь, амилоидоз, меланоз кишечника, и расстройства, обусловленные злоупотреблением слабительными.

По показаниям для исключения инфекционного генеза поражения кишечника определяют в кале бактерии кишечной группы (сальмонеллы, шигеллы, иерсинии, кампилобактер, клостридии и т. д.).

При подозрении на спру или болезнь Уиппла проводят гастродуоденоеюноскопию с биопсией. Внекишечные и ретроперитонеальные изменения распознаются с помощью УЗИ, компьютерной томографии, ангиографии.

Дифференциальную диагностику СРК необходимо проводить с хроническим неязвенным колитом, неспецифическим язвенным колитом, болезнью Крона, дивертикулярной болезнью, опухолями толстой кишки, заболеваниями тонкой кишки с диарейным синдромом, кишечными инфекциями.